20.08.2024Dr Andrzej Mizera, naukowiec polskiego ośrodka badawczo-rozwojowego w dziedzinie sztucznej inteligencji oraz adiunkt na Wydziale Matematyki, Informatyki i Mechaniki Uniwersytetu Warszawskiego, otrzymał najwyższy grant w historii IDEAS NCBR. W ramach projektu „EdgeCR: Wydajne i skuteczne reprogramowanie komórek z uwzględnieniem manipulacji krawędziowych” wraz z zespołem będzie opracowywać zaawansowane metody obliczeniowe służące do efektywnego przekształcania komórek jednego typu w inny. Prace w ramach projektu mają rozpocząć się w listopadzie 2024 r. i potrwają przez 4 lata.
– Reprogramowanie komórek to proces modyfikacji aktywności genów w jądrze komórkowym, pozwalający na „cofnięcie” komórki do wcześniejszego etapu rozwoju, tj. do stadium pluripotencji. Następnie komórki mogą zostać „przeprogramowane” tak, by stały się np. komórkami nerwowymi lub komórkami mięśni szkieletowych. Proces reprogamowania może być wykorzystywany do modelowania w warunkach in vitro chorób genetycznych, chorób epigenetycznych i chorób środowiskowych – mówi dr Andrzej Mizera z IDEAS NCBR. – Mamy nadzieję, że w przyszłości, po dalszych żmudnych badaniach, reprogramowanie komórek, w połączeniu z technikami edycji genów i inżynierii tkankowej, pozwoli na leczenie chorób nowotworowych i rozwój medycyny regeneracyjnej.
Projekt dr. Mizery to nie tylko nowatorskie podejście do reprogramowania komórek, ale także potencjalny krok milowy w kierunku lepszego zrozumienia mechanizmów działania sieci regulacji genów. Dzięki wykorzystaniu sztucznej inteligencji możliwe będzie stworzenie skalowalnych metod obliczeniowych, które pozwolą wyznaczać właściwy zestaw czynników reprogramowania i kolejność manipulacji przy dokonywaniu zmian w komórkach.
Reprogramowanie komórek wyzwaniem dla naukowców
Tradycyjne metody reprogramowania komórek pozostają na razie mało wydajne i dokładne. Subtelne zmiany na poziomie poszczególnych interakcji między genami (tj. połączeń lub tzw. krawędzi w sieci regulacji genów) stanowią szczególne wyzwanie dla badaczy. Skuteczne leczenie złożonych chorób wymaga bardziej zaawansowanej technologii.
Istotnym problemem jest duża złożoność systemów komórkowych i ogromna liczba możliwych kombinacji czynników reprogramowania do rozpatrzenia, zwłaszcza przy jednoczesnym uwzględnieniu manipulacji genowych i krawędziowych. Dotychczasowe metody znajdowania odpowiednich takich kombinacji są bardzo kosztowne i czasochłonne.
Projekt EdgeCR ma szansę znacząco przyspieszyć postępy w tej dziedzinie. Zakłada stworzenie obliczeniowych modeli sieci regulacji genów, które będą mogły precyzyjnie odwzorować zarówno strukturalne, jak i dynamiczne cechy tych sieci. Dzięki zastosowaniu sztucznej inteligencji, w tym głębokiego uczenia przez wzmacnianie, możliwe będzie bardziej precyzyjne sterowanie procesem reprogramowania, co otwiera nowe perspektywy w leczeniu chorób neurodegeneracyjnych.
– Metody obliczeniowe, które opracujemy, zostaną przetestowane w kontekście choroby Parkinsona. Sprawdzimy w szczególności, czy nasze metody pozwolą na efektywną konwersję astrocytów w neurony dopaminergiczne – to właśnie zanikanie tych neuronów wywołuje chorobę Parkinsona. Nasze badania będą istotnym krokiem w stronę rekonstruowania neuronów i hamowania przebiegu tej choroby. Będzie to jednak jeden z bardzo wielu kroków wymaganych do osiągnięcia tego niezwykle trudnego celu – mówi dr Andrzej Mizera, IDEAS NCBR. – Choroba Parkinsona jest obecnie nieuleczalna i nasz projekt nie przyniesie na nią lekarstwa, pozwoli jednak na stworzenie metod, które mogą przyczynić się do tego rezultatu w dalszej przyszłości.
AI wspiera rozwój biologii i nauk obliczeniowych
Projekt EdgeCR ma szansę wywrzeć znaczący wpływ na rozwój medycyny regeneracyjnej także dzięki współpracy z naukowcami z Luksemburga. To właśnie w laboratoriach Uniwersytetu Luksemburskiego opracowane metody obliczeniowe zostaną przetestowane w kontekście choroby Parkinsona.
– Współpraca z naukowcami z Uniwersytetu Luksemburskiego pozwoli na opracowanie metod obliczeniowych, które będą uwzględniały nie tylko manipulacje polegające na włączaniu i wyłączaniu poszczególnych genów w komórce, ale także na ingerowaniu w pojedyncze interakcje pomiędzy parami genów. Takich metod aktualnie brakuje, a ich opracowanie jest kluczowe do lepszego zrozumienia funkcjonowania sieci regulacji genów i sterowania ich zachowaniem – mówi dr Andrzej Mizera z IDEAS NCBR. – Projekt ma charakter interdyscyplinarny, gdyż wyniki uzyskane w obszarze nauk obliczeniowych i sztucznej inteligencji będą stymulowały rozwój w dziedzinie biologii i na odwrót.
Prace polskiego zespołu w zwycięskim projekcie finansuje Narodowe Centrum Nauki, a prace luksemburskich naukowców finansuje Luxembourg National Research Fund (FNR).
W zeszłym roku rozmawialiśmy z Andrzejem o reprogramowaniu komórek w naszym podcaście. Wysłuchaj na YouTube.
Opis projektu “EdgeCR: Wydajne i skuteczne reprogramowanie komórek z uwzględnieniem manipulacji krawędziowych”:
Głównym celem projektu jest opracowanie zestawu metod obliczeniowych umożliwiających wyznaczanie wydajnych i skutecznych strategii reprogramowania komórek.
Dążenie do poprawy zdrowia i wydłużenia życia towarzyszyło ludzkości od zarania dziejów. Chociaż ostatnie kilka dziesięcioleci badań biomedycznych doprowadziło do rozwiązania większości problemów związanych z „prostymi” zaburzeniami genetycznymi, złożone choroby wciąż stanowią ogromne wyzwanie. Wynika to głównie z faktu, że geny i produkty genów w komórce, takie jak mRNA i białka, współdziałają w ramach ściśle powiązanego systemu zależności tych elementów, tzw. sieci regulacji genów. Złożone choroby rzadko są wynikiem zakłócenia funkcjonowania pojedynczego genu; pojawiają się raczej jako skutek zakłóceń działania sieci regulacji genów.
Reprogramowanie komórek w ogólnym ujęciu to sztuczny zabieg, w wyniku którego komórki jednego wyspecjalizowanego typu zostają zmienione w inny. Jest ono przedmiotem coraz większego zainteresowania ze względu na możliwość leczenia skomplikowanych chorób. Reprogramowanie pozwala na tworzenie nowych komórek zastępujących te, których zanik powoduje objawy chorobowe, lub zmianę “niezdrowego” stanu komórki w stan „zdrowy”. Klasyczne procedury reprogramowania polegają na modyfikowaniu właściwej kombinacji genów poprzez ich poszczególne włączanie lub wyłączanie. Jednak przyczyną skomplikowanych chorób są zwykle subtelne zmiany dotyczące interakcji między genami. W kontekście modelowania sieci regulacji genów są to zmiany na poziomie krawędzi (połączeń) sieci. W porównaniu z manipulacjami na poziomie genów, manipulacje krawędziowe umożliwiają dokładniejsze sterowanie zachowaniem sieci regulacji genów. Dlatego też, podczas poszukiwania skutecznych strategii sterowania, należy brać pod uwagę oba rodzaje manipulacji.
Niestety, znajdowanie odpowiednich kombinacji czynników do manipulacji, tj. genu czy białka wyłącznie za pomocą eksperymentów jest bardzo kosztowne i czasochłonne. Bariery te można zniwelować stosując odpowiednie metody obliczeniowe. Zadaniem projektu jest dostarczenie zestawu takich metod do określania wydajnych i skutecznych strategii reprogramowania komórek uwzględniających zarówno manipulacje genowe, jak i krawędziowe. W tym celu zostaną po pierwsze opracowane techniki konstruowania obliczeniowych modeli sieci regulacji genów, w szczególności sieci boolowskich, na podstawie danych eksperymentalnych, które będą umożliwiały uwzględnianie charakterystycznych cech strukturalnych i dynamicznych sieci regulacji genów. Pozwoli to na konstrukcję bardziej realistycznych i precyzyjnych modeli boolowskich tych sieci. Po drugie, istniejące algorytmy sterowania sieciami boolowskimi średniej wielkości zostaną rozszerzone tak, aby uwzględnić zarówno manipulacje genowe, jak i krawędziowe. Pozwoli to na wypełnienie istniejącej luki oraz umożliwi bardziej kompleksowe modelowanie i analizę sieci regulacji genów.
Kolejnym elementem projektu będzie podjęcie wyzwania, jakie stanowi duża złożoność systemów komórkowych i ogromna liczba możliwych kombinacji czynników reprogramowania do rozpatrzenia, zwłaszcza przy jednoczesnym uwzględnieniu manipulacji genowych i krawędziowych. Dla dużych modeli boolowskich zostaną opracowane nowe metody sterowania oparte na technikach sztucznej inteligencji, tj. na głębokim uczeniu przez wzmacnianie. Techniki te okazały się niezwykle skuteczne w rozwiązywaniu bardzo skomplikowanych problemów decyzyjnych, np. w grze Go na poziomie mistrzowskim. Opracowane metody sterowania zostaną zintegrowane i zaimplementowane w postaci oprogramowania.
Potencjał opracowanych metod zostanie poddany walidacji za pomocą eksperymentów reprogramowania komórek w kontekście choroby Parkinsona. Choroba ta jest wynikiem utraty neuronów dopaminergicznych w śródmózgowiu i jest drugim najczęstszym schorzeniem neurodegeneracyjnym. Dane genomowe z pojedynczych komórek zostaną użyte do skonstruowania modelu sieci boolowskiej dla embrionalnego rozwoju ludzkiego śródmózgowia, a opracowane metody obliczeniowe zostaną zastosowane celem określenia czynników i strategii do konwersji astrocytów w neurony dopaminergiczne. Uzyskane wyniki zostaną eksperymentalnie przetestowane pod kątem wydajności i skuteczności.
Realizacja projektu przyczyni się do lepszego zrozumienia mechanizmów reprogramowania komórek poprzez dostarczenie zestawu skalowalnych metod obliczeniowych do wyznaczania czynników i strategii reprogramowania. Bardzo istotny wkład stanowić będzie uwzględnienie manipulacji krawędziowych umożliwiające precyzyjne sterowanie boolowskimi modelami sieci regulacji genów. Takich metod aktualnie brakuje, a ich opracowanie jest kluczowe dla lepszego zrozumienia funkcjonowania sieci regulacji genów i sterowania ich zachowaniem. Opracowane techniki konstrukcji modelu wraz z nowymi metodami sterowania za pomocą manipulacji genowych i krawędziowych będą stanowiły ważny wkład w rozwój narzędzi obliczeniowych do efektywnego i skutecznego reprogramowania komórek.
